POR – AGÊNCIA FAPESP / NEO MONDO
Sessenta anos após o isolamento da melatonina e com mais de 23 mil estudos publicados demonstrando que esse hormônio da glândula pineal exerce diversas funções, é preciso discutir e estabelecer diretrizes para seu uso com fins terapêuticos
A avaliação foi feita por José Cipolla Neto, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), e Fernanda Gaspar do Amaral, professora da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), em artigo publicado na revista Endocrine Reviews.
Cipolla Neto coordena um projeto, apoiado pela FAPESP sobre o papel da melatonina na regulação do metabolismo energético.
“A melatonina não só tem a função de adaptar o organismo para o repouso noturno, como também prepará-lo metabolicamente para o dia seguinte, quando será preciso ter alta sensibilidade para absorver os alimentos, por exemplo”, explicou Cipolla Neto. A melatonina é produzida exclusivamente à noite.
“Se a produção noturna da melatonina é bloqueada pela luz durante à noite – especialmente na faixa azul, como a luz dos smartphones –, isso pode contribuir para a geração de doenças, como distúrbios de sono, hipertensão e distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes. Essa situação potencialmente patogênica deve-se não só à pura e simples redução da produção de melatonina, mas também a uma das suas consequências mais imediatas, que é um quadro chamado de cronorruptura – uma desorganização temporal rítmica circadiana das funções biológicas”, disse Cipolla Neto para a Agência FAPESP.
Professores da USP e da Unifesp discutem, em artigo publicado na Endocrine Reviews, critérios gerais a serem considerados na prescrição do hormônio da glândula pineal (foto: Murrur / Wikimedia)
Presente em quase todos os seres vivos – desde bactérias até os seres humanos –, a melatonina tem sido alvo de diversos estudos clínicos. Só nos últimos cinco anos foram publicados resultados de mais de 4 mil que usaram a melatonina. Desses, quase 200 envolveram testes clínicos randomizados, com integrantes escolhidos de forma aleatória.
De 1996 a julho de 2017, por exemplo, foram publicadas 195 revisões sistemáticas sobre os efeitos do uso clínico da melatonina, das quais 96 foram sobre o uso de melatonina para o tratamento de doenças psiquiátricas e distúrbios neurológicos – incluindo distúrbios do sono – e 43 sobre melatonina e câncer.
Já os pedidos de patentes relacionados a aplicações terapêuticas de melatonina e análogos da molécula depositados no mundo entre 2012 e setembro de 2014 foram predominantemente focados em efeitos no sistema nervoso central – incluindo distúrbio do sono, no ciclo circadiano e neuroproteção –, câncer e aplicações imunológicas.
Apesar da quantidade de dados sobre melatonina e de estudos sobre a glândula pineal, faltava um referencial teórico padronizado e sistemático de análise, entre pesquisadores e clínicos. Isso levaria a uma interpretação apropriada dos dados obtidos e à compreensão adequada do papel desempenhado pela melatonina na fisiologia e fisiopatologia humana, avaliam os autores.
“Nossa intenção é lançar uma primeira proposta de um quadro de análise que possa auxiliar pesquisadores e profissionais da área da saúde a analisar, compreender e interpretar os efeitos da melatonina e seu papel em várias patologias”, ressaltam os pesquisadores.
Variação individual
Caracterizada quimicamente em 1959, a melatonina, que é derivada do triptofano – um aminoácido essencial encontrado em proteínas –, é altamente eficiente na eliminação de radicais livres, com notáveis propriedades antioxidantes. O hormônio interage diretamente com os radicais livres e também tem a capacidade de mobilizar os mecanismos das enzimas antioxidantes de diferentes tecidos.
Esse papel tem sido proposto como função primária da melatonina, mas nas últimas décadas se descobriu que, devido às suas características especiais, o hormônio é uma molécula privilegiada, que atua através de vários mecanismos e modos de ação e em quase todos os níveis e sistemas fisiológicos. Entre eles, todos os componentes dos sistemas cardiovascular, reprodutivo, imunológico, respiratório, endócrino e o metabolismo energético, entre outros, destacam os autores.
“As formas de ação da melatonina e o papel integrador dela permitem a amplificação e a diversificação de sua ação funcional principalmente no domínio do tempo, de modo a permitir que a fisiologia do organismo possa lidar com desafios atuais, presentes enquanto a melatonina está sendo secretada pela glândula pineal, e, ao mesmo tempo, prepará-la para os eventos futuros. Da mesma maneira, a melatonina temporiza o nosso organismo, tanto na escala de tempo das 24 horas do dia como na escala de tempo sazonal”, disse Cipolla Neto.
“Consequentemente, todas essas maneiras particulares de ação da melatonina devem sempre ser levadas em consideração tanto em experimentos in vitro [em células], como em estudos com animais de experimentação e, em particular, nos estudos clínicos e tratamentos. Nesse caso, em particular, deve-se levar em conta que os efeitos da melatonina dependem, além das habituais vias de administração e concentração, do momento em que é administrada, entre outros fatores”, disse.
Além disso, deve-se considerar que o perfil e a fase de início de produção de melatonina variam de pessoa a pessoa. Indivíduos matutinos iniciam a produção diária de melatonina mais cedo do que as pessoas chamadas de vespertinas ou mais noturnas, e a duração da produção noturna do hormônio é maior em quem costuma dormir mais.
Adicionalmente, deve-se considerar que uma certa dosagem de melatonina pode resultar em diferentes concentrações no sangue dos pacientes de acordo com suas diferenças individuais na absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do hormônio. Essas diferenças estão relacionadas com a idade, condição clínica, existência de patologias e integridade funcional de alguns sistemas, como o trato gastrointestinal, o fígado e os rins, explicam os pesquisadores.
“Essas diferenças substanciais, se não forem adequadamente tomadas em consideração, podem afetar potencialmente a eficácia clínica desejada. Os efeitos clínicos desejados de uma terapia de reposição de melatonina só podem ser alcançados se a dosagem e a formulação forem cuidadosamente escolhidas, individualizadas e controladas”, ressaltam.
O primeiro e importante aspecto para estabelecer diretrizes para o uso clínico da melatonina para fins terapêuticos seria determinar a duração do sinal diário e a fase de início de produção do hormônio de cada paciente e prescrever a melatonina de acordo com esse tempo de referência, chamado DLMO (sigla de dim light melatonin onset).
Esse momento particular da curva diária de produção de melatonina é um referencial temporal importante para a adequada administração do hormônio para os pacientes. Dependendo do instante da administração – sempre tendo como referencial o DLMO –, a melatonina exógena pode adiantar, atrasar ou não mexer na fase dos ritmos circadianos endógenos.
Como o procedimento para a determinação do DLMO é de difícil realização na prática clínica cotidiana, outra abordagem mais prática seria usar como referência do tempo de ingestão da melatonina o tempo usual de sono durante a noite do paciente.
Como a maioria das formulações orais de melatonina leva, aproximadamente, entre 45 minutos e uma hora para estar biodisponível, é aconselhável prescrever o hormônio para ser ingerido cerca de uma hora antes da hora normal de dormir relatada todos os dias, indicam os autores.
“Uma vez que a melatonina é um poderoso temporizador da fisiologia do organismo, o consumo do hormônio deve ser mantido rigorosamente no mesmo horário diariamente”, afirmam os autores do estudo.
Segundo eles, a dosagem de melatonina é outro ponto crucial a ser discutido e não há consenso na literatura sobre essa questão. Em média, jovens que tomam de 0,1 a 0,3 miligrama de hormônio apresentarão concentração no sangue na faixa de 100 a 200 picogramas por mililitro (pg/ml), equivalentes às dosagens fisiológicas habituais esperadas.
Uma dosagem de 1 grama, por exemplo, resulta em uma concentração plasmática de cerca de 500 a 600 pg/ml – o que é muito superior à concentração fisiológica.
“Em resumo, vários cuidados devem ser tomados em uma terapia com melatonina. Entre eles, restringir a administração crônica à noite, o tempo de administração deve ser cuidadosamente escolhido de acordo com o efeito desejado e a dosagem e formulação devem ser adaptadas individualmente para construir um perfil de melatonina no sangue que imite o perfil noturno esperado e que termine ao fim da noite, no começo da manhã”, avaliam.
